咸和元年（326）十月，即司马衍登基一年多以后，庾亮指示亲信弹劾司马宗，诬陷他谋反，然后派人前去逮捕。司马宗是条硬汉，奋起反抗，兵败被杀。年仅六岁的皇帝司马衍，一直被蒙在鼓里，虽然逮捕司马宗的命令是以他的名义签发的。过了一段时间，他问庾亮：“以前那个白头公哪去了？怎么不见人了呢？”庾亮满不在乎地答道：“老东西谋反，已被处死！”司马衍与司马宗挺有感情，闻言失色，抽抽嗒嗒地言道：“舅舅说谁造反，就杀了谁；要是有人说舅舅造反，该怎么办！”庾亮大惊，犹如耳畔响了一个炸雷，脸色大变，青白不定。
      
      　　兔死狐悲，司马宗之死引得他的铁哥们苏峻大哭一场。苏峻因屡立战功，被封为邵陵公，官拜冠军将军兼历阳内史，手下有精兵万人，且其驻地与首都建康（今南京）仅有一江之隔。他一向瞧不上庾亮这个前任皇帝的大舅子，现任皇帝的大舅，认为此人无尺寸之功却爬上高位，靠的是妹子的裙带，是个吃软饭的，所以平日里在言语上不恭不敬，行动上也将庾亮的命令当成耳旁风，气的庾亮暗中跺脚。苏峻判断，庾亮除掉司马宗之后，下一个目标就是自己。因此，苏峻招兵买马，积聚粮草，打算与庾亮拼个鱼死网破。
      
      　　果不出苏峻预料，庾亮迫不急待的下手了。他以司马衍的名义下诏，征召苏峻入朝，任命他为大司农，调他进京，主管财经工作，企图用明升暗降的方法解除苏峻的兵权，用调虎离山之计收拾他。苏峻何等聪明或是狡猾，拒不从命，于咸和二年（327）十二月，举兵反叛，其名义就是清君侧、除庾亮。仅仅过了两个月，身经百战的苏峻就击败了绣花枕头庾亮，攻陷了京城。庾亮见机得很，撇下外甥皇帝，摔残部逃往外地。
      
      　　苏峻入京后，闯入皇宫。司徒王导等几位大臣共登御床，用身体死死护住时年九岁的司马衍，大有以身殉“君”的慷慨赴死之气。司马衍在人丛中瑟瑟发抖，小手紧紧揪住王导的衣服，眼里满是恐惧。叛兵们越过君臣几人，直扑后宫，大肆抢劫，瓜分财宝。宫中藏着的二十万匹布、五千斤金银、亿万枚钱、数万匹绢，都成了苏峻的囊中之物。乱兵心满意足地离开皇宫后，司马衍一个劲的嚷嚷肚子饿。负责饮食的太官，四下搜寻，找到了一些被火烧剩下的焦米，凑合着给尊贵无比的皇帝做了一顿饭。小皇帝狼吞虎咽吃完后，拍拍小肚皮，甚为满意，道是风味独特，前所未尝。他不知道，要是在以往，面对这样的东西，皇宫里的猪也会愤然绝食的；做出这样的御膳，是大不敬，会被满门抄斩的。
      
      　　苏峻未能抓到庾亮，便将怒气撒向了京城的人们，殴打百官，羞辱百姓，不分男女，无论老幼，都被剥得赤条条的，在首都实践后世欧美聒噪一时的“天体主义”，建康城变成了没有水的露天“澡堂”。人们有的用破席或乱草挡住身体；实在没有办法的，只得坐在地上用土遮羞。司马衍的母亲庾太后身边的侍女宫娥也被劫掠一空，她又耳闻目睹京城里的惨状，五内俱焚，忧愤成疾，暴病而亡。九岁的司马衍四年前失去了父亲，现在母亲又离他而去，成了天字第一号的孤儿，他心中的忧伤和恐惧可想而知，恨透了苏峻这个禽兽不如的东西。好在这个禽兽此时尚无太大野心，不敢或不想加害司马衍，只是向小皇帝讨要了骠骑将军等官职，自愿名义上居于三朝元老司徒王导之下，实际上成了国中第一人。
      
      　　苏峻的倒行逆施，惹恼了拥兵自重的地方大员江州刺史温峤、徐州刺史郗鉴、征西大将军陶侃等人，庾亮乘机以庾太后的名义对他们封官许愿、加官进爵，于首都失陷三个月后，联合出兵四万，杀向建康。
      　　苏峻见联军势大，担心建康城不守，遂蛮横地逼迫司马衍随他一同迁往城高壕深的石头城。司马衍这条细嫩的胳膊，拧不过苏峻粗黑的大腿，忍气吞声地登上御辇，离开皇宫，宫中哭声一片。一路之上，狂风呼啸，大雨滂沱，道路泥泞。司马衍在车中缩成一团，无助地用小手抹去脸上的雨水和泪水。
      　　到达石头城后，司马衍被安置在一个四面透风的仓库里，形同老鼠，日日蜷缩在角落里，门外有重兵监守。苏峻每天都一身酒气，跑来撒酒疯，嘴里嘟嘟囔囔，骂骂咧咧，没有一刻安宁。司马衍听不清或是听不懂或是不愿听他的胡言乱语，只是坐在潮湿的稻草上，低头不语，人是静的，心是跳的。
      　　庾亮等人率联军与苏峻在石头城下相持了三个月之久，双方互有胜负。庾亮是败军之将，难以言勇，对苏峻打怵，陶侃等人久经战阵，有勇有谋，却从没遇到过苏峻这般难缠的对手，心中也升腾起惬意。时间一长，军中粮草不济，众将为此发生争执，联军的瓦解似乎指日可待。不料，风云突变，发生了一件令人捧腹的奇事，使胜利的天平倾向联军一边。
      
      　　咸和三年（328）十月的一天，庾亮等人水陆并进，猛攻石头城，意图做最后一搏，胜负在此一举。前锋赵胤出师不利，被苏峻的部下匡孝打得落荒而逃。此时，正在大营中犒赏将士的苏峻，睁开血红的醉眼看到此种情形，酒劲上涌，醉意大发，嚷嚷道：“匡孝能打胜仗，我还不如这小子吗！”翻身上马，撇下部队，只带几名骑兵冲向敌阵。敌军迎头一阵乱箭，苏峻吓得醒了酒，拨转马头，慌忙归阵。他坐下的战马，可能也喝醉了，忽地倒地。说时迟，那时快，陶侃军中的两员猛将，双双掷出手中的长矛，正中苏峻。众军士一拥而上，将苏峻斩首、脔割、焚尸。联军群情振奋，山呼万岁，惊天动地。苏峻的部队一片哗然，心情沮丧，溃不成军，乱哄哄争相退入石头城，闭门自守。